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警惕免疫治疗不良反应
撰文 | 会飞的pang zi
近年来，免疫检查点抑【yì】制剂（ICIs）在抗肿瘤【liú】治疗领域可谓是炙手可【kě】热，值得注【zhù】意的【de】是，ICIs为肿瘤患【huàn】者【zhě】带来【lái】显著生存获益的同时，也可能对患者本身的【de】免疫【yì】平衡造成损害【hài】，从而引发患【huàn】者【zhě】产生【shēng】免疫相关不良反应。
若ICIs对患者胰岛功能【néng】造成损伤，则极易引发患者出现不可逆的【de】糖【táng】尿病【bìng】（DM），甚【shèn】者可出现糖【táng】尿病酮【tóng】症（DK）或【huò】糖尿病酮症【zhèng】酸中毒（DKA）。
虽然DM是ICIs治疗中【zhōng】较少见的免疫相关不良反应（irAEs），发生【shēng】率仅0.2%~1.0%左右，但【dàn】随【suí】着【zhe】ICIs的临床应用日益广【guǎng】泛【fàn】，少【shǎo】见不良反应的发【fā】生率正逐渐增多。
此前，天【tiān】津【jīn】医【yī】科大学总医院便有两例【lì】患者因接受ICIs导致引【yǐn】发DM。面对这种罕见的不良反应，临床医生要如何为患者进行下一步治疗？临【lín】床上有【yǒu】什么办法可以预测并降低患者在接受ICIs治疗【liáo】时引【yǐn】发DM的风【fēng】险【xiǎn】？医学界肿瘤频道特别邀请天津医科大学总医院肿瘤内科主任钟殿胜教授，对患者的诊疗经过、临床决策进行分享。
患者病例放在抽屉里
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病例不小心沾水，部分内容模糊了！临床医生该如何为患者进行下一步治疗用药？别急，接着往后看。
众所周知ICIs如何引发DM？有何表现？
众所周知，PD-L1除表达于肿瘤细胞外，人【rén】体内其它正常【cháng】组织【zhī】细胞也会存【cún】在PD-L1表达，这其【qí】中便包括【kuò】胰岛细胞。一般【bān】情况下，正常【cháng】组织细胞可通【tōng】过表达PD-L1提示机体免疫系【xì】统避【bì】免误伤【shāng】“友军”，ICIs本意【yì】是通过【guò】阻断【duàn】肿瘤【liú】细胞的【de】PD-L1表【biǎo】达，以达到【dào】歼灭【miè】机体内伪装成“友军【jun1】”的目的，这也使得PD-（L）1抑【yì】制剂会危害【hài】患【huàn】者【zhě】自身免疫系统，进而致使患者出现【xiàn】不可逆转的胰岛β细【xì】胞损伤产生自身【shēn】免疫性糖尿病【bìng】（CIADM）。
有研究显示【shì】，ICIs相关【guān】DM主要【yào】见于PD-1抑制剂的治疗，少数接受PD-L1抑制剂治疗的患者会引发DM，对于【yú】接【jiē】受【shòu】CTLA-4抑制剂治疗引发【fā】DM的患者仅见于个别【bié】的病例【lì】报道[1]。对此钟教【jiāo】授表示：“虽然引发DM的几【jǐ】率不同【tóng】，但不论是PD-1抑制剂【jì】、PD-L1抑制剂亦或是CTLA-4抑制剂均可引发患者出现DM。过去DM被认为是【shì】一种比较罕【hǎn】见的irAE，但随着国内免【miǎn】疫治疗药物不断获批新适应证，临【lín】床免疫治疗药物的使用【yòng】率越来越高，因接受ICIs治【zhì】疗而引发DM的患【huàn】者数【shù】量【liàng】也在不断攀【pān】升【shēng】。”
除此【cǐ】之外，钟教授强调【diào】：“ICIs引发患者出【chū】现的DM，以Ⅰ型糖【táng】尿病（T1DM）为主，此类患【huàn】者由于【yú】胰岛素绝【jué】对匮乏而引发【fā】相关疾病，患者【zhě】临床往往会出现较为凶险的临床症状，甚至可出【chū】现DK或DKA。”有数据显示【shì】，因接【jiē】受【shòu】ICIs治疗而引发T1DM的患者中，近四成【chéng】患者【zhě】为爆发型T1DM（FT1DM），患者临床表现为短时间内胰岛细【xì】胞被彻底破坏且很难恢复，表明ICIs所致DM往往具有临床【chuáng】表【biǎo】现【xiàn】更加凶险【xiǎn】且不【bú】可逆【nì】的【de】特点。
日本学者研究发现【xiàn】，ICIs相关性【xìng】糖尿病患【huàn】者的胰腺【xiàn】组【zǔ】织中，剩下的胰岛β细胞很少或几乎【hū】无法表【biǎo】达免疫耐受蛋白PD-L1。相关动物实验显示，PD-1与其【qí】配【pèi】体PD-L1、PD-L2的相互作用【yòng】对于调节【jiē】CD4+与CD8+T细胞至关重【chóng】要，PD-L1过表达的血小板可【kě】生成【chéng】和抑【yì】制活化【huà】CD8+T细胞以保护【hù】胰岛【dǎo】β细胞，若阻断【duàn】PD-1免【miǎn】疫【yì】通路可【kě】引起小鼠出现糖【táng】尿病。相关【guān】学者【zhě】在【zài】非肥胖糖尿【niào】病小【xiǎo】鼠【shǔ】模型【xíng】中进【jìn】一步观察到，PD-1抑制剂能在成年小鼠中迅速诱导T1DM[9-21]。
图1 PD-L1过表达血小板保护β细胞的示意图
此两例患者分在接受PD-L1单抗与PD-1单抗的治疗后出现血【xuè】糖迅速【sù】升高的情况【kuàng】，其中“患者【zhě】二【èr】”更是【shì】在接受PD-1单抗联合贝伐珠单抗方案两个【gè】周期的治疗后，出现【xiàn】了严【yán】重的不良反【fǎn】应。彼时患者【zhě】临床表现【xiàn】出呕吐、夜间出现呼【hū】吸【xī】困难、意【yì】识不【bú】清并逐渐昏迷的不【bú】良反应。急诊化验显示，尿酮体【tǐ】4+、血气pH值6.98、血【xuè】糖29.8 mmol/L、C肽<0.01 ng/mL、人类白细胞抗【kàng】原（HLA）-DR4阳性，情况相当险峻【jun4】。
如何降低此类irAE的发生风险？
那么回到最开始的问题：
对于病例中的2位患者，临床医生应该如何行下一步治疗？临床上又该如何降低此类irAE的发生风险？
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专家简介
钟殿胜 教授
天津医科大学总医院肿瘤内科主任，博士生导师，教授，主任医师
中华医学会肿瘤分会委员中华医学会呼吸分会肺癌学组委员中国抗癌协会肺癌专委会委员中国临床肿瘤协会血管靶向专委会委员中国医药教育协会肿瘤化疗专委会常委中国医药教育协会肿瘤转移专委会常委中国医师协会肿瘤多学科诊疗专委会常委天津医师协会肿瘤多学科诊疗专委会主任委员天津医疗健康学会肺部肿瘤多学科诊疗专委会主任委员天津抗癌协会靶向专委会主任委员天津医疗健康学会肿瘤专委会副主任委员天津抗癌协会肺癌专委会副主任委员天津医师协会精准医疗专委会副主任委员北京肿瘤学会肿瘤缓和医疗专委会副主任委员天津医学会肿瘤分会常委天津抗癌协会理事
参考文献：[1] Stamatouli AM, Quandt Z, Perdigoto AL, Clark PL, Kluger H, Weiss SA, Gettinger S, Sznol M, Young A, Rushakoff R, Lee J, Bluestone JA, Anderson M, Herold KC. Collateral Damage: Insulin-Dependent Diabetes Induced With Checkpoint Inhibitors. Diabetes. 2018 Aug;67(8):1471-1480. doi: 10.2337/dbi18-0002. Epub 2018 Jun 24. PMID: 29937434; PMCID: PMC6054443. https://diabetesjournals.org/diabetes/article/9/21/2024/17330/Collateral-Damage-Insulin-Dependent-Diabetes[2] Kochupurakkal NM, Kruger AJ, Tripathi S, et al. Blockade of the programmed death-1 (PD1) pathway undermines potent genetic protection from type 1 diabetes. PLoS One. 2014 Feb 28;9(2):e89561. doi: 10.1371/journal.pone.0089561. PMID: 24586872; PMCID: PMC3938467. https://journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal.pone.0089561[3] Zhang X, Kang Y, Wang J, et al. Engineered PD-L1-Expressing Platelets Reverse New-Onset Type 1 Diabetes. Adv Mater. 2020 Jul;32(26):e1907692. doi: 10.1002/adma.201907692. Epub 2020 May 25. PMID: 32449212. https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/adma.201907692[4] Lühder F, Höglund P, Allison JP, et al. lymphocyte-associated antigen 4 (CTLA-4) regulates the unfolding of autoimmune diabetes. J Exp Med. 1998 Feb 2;187(3):427-32. doi: 10.1084/jem.187.3.427. PMID: 9449722; PMCID: PMC2212113. https://rupress.org/jem/article/187/3/427/7431/Cytotoxic-T-Lymphocyte-associated-Antigen-4-CTLA-4[5] Ansari MJ, Salama AD, Chitnis T, et al. The programmed death-1 (PD-1) pathway regulates autoimmune diabetes in nonobese diabetic (NOD) mice. J Exp Med. 2003 Jul 7;198(1):9-21. doi: 10.1084/jem.20022125. PMID: 12847137; PMCID: PMC2196083. https://rupress.org/jem/article/198/1/63/39829/The-Programmed-Death-1-PD-1-Pathway-Regulates[6] 中华医【yī】学会内【nèi】分泌学分会免疫内分泌学组. 免疫检【jiǎn】查点【diǎn】抑制剂引起【qǐ】的内分【fèn】泌系统免疫相关不【bú】良反【fǎn】应【yīng】专家【jiā】共识(2020)[J]. 中华内分【fèn】泌代谢杂志, 2021, 37(1):16. http://rs.yiigle.com/CN311282202101/1307454.htm[7] 周【zhōu】世芳【fāng】，周家民【mín】，王桂兰，靶向【xiàng】抗【kàng】肿【zhǒng】瘤药物【wù】致高血糖发生机制的【de】研【yán】究进展[J]，中国实用医刊，2017,44(23)：123-126. http://rs.yiigle.com/CN115689201723/1019389.htm[8] 程【chéng】志祥，化【huà】疗对【duì】肿瘤患者【zhě】血糖的影响极其防【fáng】治措施[J]，中国肿瘤临床，2009, 20（36）：1194-1196. http://www.cnki.com.cn/Article/CJFDTotal-ZGZL200920017.htm
审核专家：天津医科大学总医院 钟殿胜责任编辑：Sheep
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