由于浣熊市病【bìng】毒事件【jiàn】，保护伞公【gōng】司已经倒闭，但是危机并没有消失，反【fǎn】而【ér】在日益加【jiā】重。为了应付【fù】日益严【yán】重的生化危机，一【yī】个隶属联【lián】合国【guó】的新【xīn】组织BSAA（Bioterrorism Security Accessment Alience，生化恐怖防御与安全评【píng】估联盟）成【chéng】立了。
混【hún】乱的非洲【zhōu】自然是【shì】生【shēng】化危【wēi】机【jī】最严重的地方。BSAA得知【zhī】一个黑军火贩子Iring在非洲交易生【shēng】化武器，于是【shì】派【pài】克里斯【sī】（Chris Redfield）到非洲追杀【shā】Iring。BSAA非洲分部指派谢娃(Sheva Alomar)作【zuò】为【wéi】协助，因为当地【dì】人特别【bié】反美，即便【biàn】是BSAA也不例外。
chris和【hé】sheva过检查站【zhàn】后【hòu】，kerk在【zài】直升飞机上告知他们阿【ā】尔法小【xiǎo】队已经【jīng】开始行动，要求他们在指定地点和【hé】阿【ā】尔法小队汇合。
chris和sheva在肉铺和线【xiàn】人接头【tóu】后领到了装备，很快发现当地人在【zài】攻击【jī】他们，于是逃入了一个房间【jiān】，与总部【bù】通【tōng】话后【hòu】才发现总部早就【jiù】知道【dào】这个情况！
他【tā】们一路【lù】前行，却【què】目睹了线人被砍头，随后他们也被人发【fā】现，于是展开【kāi】了【le】一场大战，最【zuì】后kerk及【jí】时【shí】赶到，炸开门【mén】，将他们救了出去。
当他们在赶往回合地点路上，传来了阿尔【ěr】法小队呼救【jiù】的声音，当他【tā】们赶【gǎn】到时，只有队长还【hái】奄【yǎn】奄一息，交给了【le】他们一个【gè】硬盘，随后他们就遇到了一个长【zhǎng】满触手【shǒu】的怪【guài】物，最后他们【men】将怪物【wù】引入【rù】焚烧室【shì】将其【qí】烧死。
他们【men】从港口【kǒu】杀到海滨小镇，碰到了很多新的敌人【rén】，kerk在支援他【tā】们时遭到变【biàn】异蝙蝠攻击，失事坠毁，总【zǒng】部命令所【suǒ】有单位向失事【shì】地点集结。在失事地点，他们遭到【dào】了飞车党的袭【xí】击【jī】，幸而德尔【ěr】塔【tǎ】小队救【jiù】援。
德【dé】尔塔小队队长Josh将阿【ā】尔法【fǎ】小队【duì】取得的【de】硬盘【pán】上的信息的解密信息交给了chris，而里面有一张图片【piàn】是【shì】jill！
他们继续前进，路过【guò】火【huǒ】车站，穿越【yuè】矿场，结果irving却被一个带面具的人救走，最后【hòu】德尔塔【tǎ】分队派司机将【jiāng】chris、sheva接走。
路上他们又遇到了飞车党的【de】袭击，当【dāng】他们摆脱飞车党后【hòu】，到【dào】了集合地却发现【xiàn】德尔塔小队已经【jīng】全灭，唯独不见josh，突然之间，接他【tā】们的【de】那个【gè】司机被一【yī】个【gè】巨人一脚踩扁……
一场大战后，chris对【duì】sheva说，任务已经结束了，她应该回去了。sheva说，那你呢【ne】？chris 说【shuō】总部【bù】回传的信息中有【yǒu】他的搭档jill，他要去找她。sheva说你【nǐ】一个人不【bú】行，我和你一起去。于是他们【men】一起【qǐ】上了船【chuán】。
在船【chuán】上， sheva说，能说说jill的事吗？ chris说我们在浣熊市事件中发现wesker是内奸后就一直【zhí】在找【zhǎo】他的下落。几年前【qián】我们【men】得到【dào】消息，可【kě】能【néng】他和spenser（保护【hù】伞【sǎn】公司的创始人【rén】）在一【yī】起。当我们【men】突袭了spenser的住处，发【fā】现spenser已死【sǐ】，而【ér】wesker则几乎【hū】是一个怪物，身法鬼魅，最后【hòu】搏【bó】斗中【zhōng】jill为了救chris将wesker扑【pū】下了悬崖…… 他们继续穿行，向信息【xī】中的油田走去。
他们到了【le】油田【tián】，又碰到了【le】josh，而【ér】josh对自【zì】己的【de】行踪却【què】言语不【bú】详。他们【men】三个人一【yī】起找到了【le】iring，却发现irving 已经上了船，并告诉他们【men】要有一场大烟【yān】火等着他们。他【tā】们仨在油田爆炸的最后关头，也上【shàng】了【le】船，及时逃离。
最后【hòu】他们追上【shàng】了irving，irving走投【tóu】无路打了病毒，变【biàn】成了巨【jù】大的怪物，他【tā】们打败irving，按irving的临终遗言，走【zǒu】向一个岩洞。
他【tā】们在【zài】岩洞内【nèi】发现了【le】一个巨大的遗迹，穿过【guò】重【chóng】重机关后，终于到了图片上显【xiǎn】示的实【shí】验设施【shī】，却发【fā】现jill的培养器是空的。
他们继【jì】续【xù】前行，最后找到了wesker和【hé】excella，却发现那个戴面【miàn】具【jù】居然是jill，原来【lái】jill和wesker坠崖后【hòu】并没有【yǒu】死，wesker用控制器【qì】将jill的思维控制了，最后【hòu】他们将jill身上的控制器拔除【chú】并【bìng】追到了【le】船上。
在【zài】船上【shàng】，他【tā】们一路杀过去【qù】，追到excella，交火中，excella丢了一种注射剂。
等他【tā】们第二次【cì】遇到excella，却发现excella变成了【le】巨大怪【guài】物，他们奋力打败了这个【gè】怪物。
chris接到【dào】jill的信息，说wesker要散布病毒，他【tā】们找到了wesker，最【zuì】后【hòu】挫败了【le】wesker的阴谋并将wesker埋葬【zàng】于岩浆之【zhī】中【zhōng】。
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